Рак молочной железы

Рак молочной железы — это злокачественное заболевание, возникающее вследствие неконтролируемого роста клеток молочной железы. Чаще всего опухоль развивается из клеток, вырабатывающих молоко, или из молочных протоков. Хотя рак молочной железы преимущественно встречается у женщин, в редких случаях он может развиваться и у мужчин.

Генетические исследования для оценки риска наследственного рака

Эти исследования используются для оценки риска развития рака у людей с личным или семейным анамнезом рака молочной железы. Известно, что примерно 10% случаев рака молочной железы являются наследственными. При постановке диагноза важно определить, является ли рак наследственным, поскольку это имеет значение не только для выбора лечения, но и для оценки риска у других членов семьи. Такая оценка необходима для разработки персонализированного плана лечения пациента, а также для выявления родственников, находящихся в группе риска, что позволяет своевременно проводить профилактику или раннюю диагностику заболевания. Кроме того, фармакогеномический анализ помогает подобрать наиболее подходящие лекарственные препараты и определить их оптимальную дозировку с учётом генетических особенностей пациента.

В ходе этих исследований анализируются генетические варианты (мутации) в различных генах, способных повышать риск развития рака молочной железы. В первую очередь исследуются варианты в генах BRCA1 и BRCA2, а также во многих других генах, связанных с онкологическими заболеваниями. Результаты исследования позволяют определить, является ли человек носителем генетических вариантов высокого риска.

Однако важно помнить, что наличие таких вариантов не означает обязательного развития рака, а отсутствие выявленных вариантов не гарантирует полной защиты от заболевания. Интерпретация результатов основывается на данных тысяч научных исследований. При обнаружении варианта, связанного с повышенным риском рака, его нельзя игнорировать — необходимо разработать индивидуальную программу наблюдения в зависимости от выявленного варианта. Следует учитывать, что не менее 80–85% всех онкологических заболеваний являются спорадическими (ненаследственными), поэтому даже при отсутствии выявленных генетических изменений рак всё равно может развиться. Дополнительное влияние оказывают такие факторы окружающей среды, как курение, употребление алкоголя и неправильное питание.

Генетическое исследование наследственной предрасположенности к раку

Панель для оценки наследственной (семейной) предрасположенности к онкологическим заболеваниям включает около 220 генов, достоверно связанных с развитием рака, а также около 400 генов-кандидатов, предположительно связанных с онкологическими заболеваниями. В разных медицинских учреждениях могут использоваться различные панели. По мере открытия новых генов, связанных с раком, они регулярно добавляются в состав панелей.

Генетические исследования при раке молочной железы

Генетические исследования у пациентов с раком молочной железы направлены на выявление специфических генетических вариантов в опухолевой ткани. Эти исследования помогают определить возможные варианты лечения, прогнозировать лекарственную устойчивость и оценивать прогноз заболевания путём выявления конкретных генетических изменений в опухолевых клетках.

Генетические исследования, используемые при раке молочной железы

• HER2 / Эстроген / Прогестерон / Ki67 (иммуногистохимическое окрашивание)

• HER2/ErbB2 (FISH)

• Секвенирование гена P53 (для выявления мутаций с усилением функции (gain-of-function), с целью подбора дозы лучевой терапии)

• P53 (FISH) (для оценки радиорезистентности)

• BRCA1-2 (полное секвенирование генов) (секвенирование нового поколения — NGS) (оценка чувствительности к ингибиторам PARP) (из ткани опухоли и крови)

• Анализ экспрессии PDL1

• PIK3CA (NGS) (из ткани опухоли и крови)

• Анализ генов HRR и показателя HRD

Панельное генетическое исследование:
Это исследования на основе технологии секвенирования нового поколения (NGS), позволяющие одновременно анализировать множество генетических изменений (панель мутаций опухоли). Исследование может выполняться как на опухолевой ткани, так и методом жидкостной биопсии с использованием сыворотки крови. Во время исследования оцениваются мутации множества генов, микросателлитная нестабильность и мутационная нагрузка опухоли. Такие панели позволяют подробно изучить генетический профиль опухоли, определить её индивидуальные особенности и подобрать наиболее подходящее персонализированное лечение, а также оценить прогноз заболевания. В различных центрах используются панели с разным количеством генов. В нашем центре применяется панель, включающая широкий спектр генетических мутаций, а также анализ мутационной нагрузки опухоли (TMB), PDL/PDL1 и микросателлитной нестабильности. Кроме того, одновременно исследуются полиморфизмы, связанные с токсичностью стандартных химиотерапевтических препаратов и их эффективностью. Пациентам с диагнозом рак молочной железы рекомендуется консультация онколога и врача-генетика для выбора о
птимальной тактики лечения.

Панель РНК-фузий (генных слияний):При данном методе из опухолевой ткани выделяется РНК, которая анализируется с помощью технологии NGS (RNA-seq). Исследование позволяет выявлять генные слияния, а также некоторые делеции и дупликации. Оно играет важную роль в подборе потенциальных таргетных препаратов и определении прогностических маркеров у отдельных пациентов.

Кому рекомендуется пройти генетическое исследование риска рака молочной железы?

Генетическое исследование рекомендуется лицам с определёнными факторами риска или семейным анамнезом рака молочной железы:

• Семейный анамнез: лица, у которых среди ближайших родственников первой степени родства (мать, сестра, отец или брат) были случаи рака молочной железы.

• Носители генетических мутаций: лица с подтверждёнными мутациями, например, в генах BRCA1 или BRCA2, поскольку у них риск развития заболевания значительно выше.

• Раннее развитие рака молочной железы: наличие у самого пациента или его родственников рака молочной железы, диагностированного в молодом возрасте (например, до 40 лет), может свидетельствовать о наследственной форме заболевания.

• Другие виды онкологических заболеваний: при наличии в семье рака яичников, поджелудочной железы или других опухолей, характерных для наследственных синдромов (например, синдрома Ли-Фраумени), также рекомендуется проведение генетического исследования.

• Множественные случаи рака: наличие нескольких случаев онкологических заболеваний у одного человека или в одной семье является основанием для проведения генетического исследования.

• Личный анамнез рака молочной железы: пациентам, ранее перенёсшим рак молочной железы, рекомендуется исследование для оценки риска повторного возникновения заболевания.

• Мультифокальный рак: наличие нескольких опухолевых очагов в молочной железе может указывать на наследственную природу заболевания.

Также имеют значение дополнительные клинические признаки. Например, полипы желудочно-кишечного тракта, некоторые заболевания щитовидной железы или доброкачественные опухоли — гамартомы — могут свидетельствовать о наследственном опухолевом синдроме (например, синдроме Каудена или синдроме Пейтца–Егерса).

У лиц с наследственной предрасположенностью со временем могут развиваться вторичные злокачественные опухоли. Поэтому регулярное наблюдение имеет особое значение, особенно для носителей мутаций BRCA, которым необходимо также проходить скрининг на рак яичников. В литературе также описаны повышенные риски развития рака слюнных желез, пищевода, желудка, толстой кишки, матки, щитовидной железы, сарком мягких тканей, меланомы кожи и острого миелоидного лейкоза (ОМЛ).

Дополнительными показаниями к проведению исследования являются: рак яичников в любом возрасте, двусторонний рак молочной железы, несколько случаев рака молочной железы у одного человека, трижды негативный рак молочной железы (отрицательные рецепторы эстрогена, прогестерона и HER2), сочетание случаев рака молочной железы с раком яичников или поджелудочной железы в одной семье, несколько родственников с раком молочной железы, выявленные мутации BRCA у членов семьи, а также наличие рака молочной железы у мужчин в семье. В подобных случаях пациентам необходимо предоставить информацию о генетическом исследовании наследственной предрасположенности к раку и запланировать соответствующее обследование.

Результаты генетического исследования при раке молочной железы и их интерпретация

Результаты генетических исследований при раке молочной железы, как скрининговых, так и диагностических, имеют большое значение как для самого пациента, так и для его семьи. Они влияют на интерпретацию диагноза, выявление родственников с повышенным риском и выбор лечебной тактики. Интерпретация результатов должна проводиться опытными специалистами с обязательным проведением подробного генетического консультирования. Несмотря на то что благодаря технологиям секвенирования нового поколения выявлено множество генов, связанных с онкологическими заболеваниями, исторически основное внимание при раке молочной железы уделялось генам BRCA.

Значение генов BRCA

Около 10% случаев рака молочной железы являются наследственными. Гены BRCA имеют важное значение как при спорадическом, так и при наследственном раке. Они участвуют в процессах восстановления ДНК. У каждого человека имеется две копии этих генов — по одной от каждого родителя. Патогенный вариант в одной из копий создаёт предрасположенность к развитию рака.

Основные сведения для носителей мутаций BRCA

• Носитель мутации BRCA имеет 50% вероятность передачи этого варианта своему ребёнку.

• Исследование наследственной предрасположенности проводится по образцу крови. При спорадических формах заболевания исследование может выполняться на опухолевой ткани или на свободно циркулирующей ДНК, выделенной из крови с использованием специальных пробирок (жидкостная биопсия).

• Примерно у 50% женщин с мутацией BRCA рак развивается к 70-летнему возрасту (риск составляет 59–87% для носителей BRCA1 и 33–80% для носителей BRCA2).

• В семьях с мутациями BRCA риск развития рака выше, а также выше вероятность возникновения второго первичного онкологического заболевания.

• У мужчин с мутацией BRCA1 повышен риск рака предстательной железы, а у носителей BRCA2 — риск рака молочной железы. Поэтому обследование рекомендуется и родственникам мужского пола.

• В семьях с мутациями BRCA рак молочной железы чаще развивается в молодом возрасте (до 50 лет) и обычно характеризуется более агрессивным течением.

• Как мужчины, так и женщины — носители мутаций BRCA1/2 — имеют повышенный риск развития рака поджелудочной железы и должны находиться под наблюдением.

• Некоторые варианты BRCA связаны с повышенным риском определённых заболеваний крови, например анемии Фанкони, особенно у детей, унаследовавших патогенный вариант от обоих родителей. Во время генетического консультирования пациентам необходимо сообщать и об этом риске.

Преимущества генетического исследования

• Выявление генетической предрасположенности: генетические исследования позволяют обнаружить мутации и другие генетические изменения, повышающие риск развития рака молочной железы. Особенно важны изменения в генах BRCA1 и BRCA2, интерпретация которых должна проводиться опытными специалистами с обязательным генетическим консультированием.

• Персонализированные медицинские рекомендации: результаты исследования помогают разработать индивидуальные рекомендации по наблюдению и профилактике. В зависимости от выявленного гена и характера варианта составляется соответствующая программа скрининга. Например, при обнаружении мутации в гене, участвующем в репарации ДНК, это необходимо учитывать при планировании лучевой терапии и последующего наблюдения.

• Ранняя диагностика и наблюдение: результаты исследования повышают информированность пациента и способствуют более ответственному отношению к своему здоровью. Регулярные обследования позволяют выявлять заболевание на ранней стадии, что существенно повышает эффективность лечения.

• Персонализированный выбор лечения: результаты генетических исследований играют важную роль при выборе индивидуальной схемы лечения у пациентов с раком молочной железы. Подбор гормональной терапии, таргетных препаратов и других методов лечения во многом зависит от генетического профиля опухоли. Эти исследования относятся к числу первых, которые рекомендуется проводить после постановки диагноза. Особенно большое значение они имеют у пациентов с отрицательным статусом гормональных рецепторов.

• Постоянное развитие науки: по мере накопления знаний совершенствуются как генетические, так и иммунологические методы диагностики и лечения. Очень важно следить за новыми научными достижениями, поскольку каждое новое открытие может сыграть решающую роль в жизни пациента.